Disertační práce

V letním semestru akadamického roku 2021/2022 měl na pravidelné schůzi našeho ústavu odbornou přednášku Ing. Nikita Marinko, který představil teze své disertační práce "Kombinovaný in-silico a experimentální přístup k efektivnímu zvětšování měřítka procesů ve farmaceutickém průmyslu" a seznámil zúčastněné se svými dosavadními výsledky. Krátký rozbor problematiky, kterou se Ing. Marinko zabývá, přinášíme v této novince. 

Technologie válcové kompaktace slouží ve farmaceutickém průmyslu k provedení suché granulace jemných práškových směsí s cílem zlepšit jejich špatné tokové vlastnosti, a tudíž zjednodušit zpracovatelnost materiálu v navazujících procesech, kterým je nejčastěji tabletování. V minulých letech se tato technologie začala upřednostňovat více oproti ostatním granulačním technologiím, protože je zároveň šetrná k životnímu prostředí a její provoz není spojen s vyššími provozními náklady. Při tomto procesu se přivádí prášková směs do úzké štěrbiny mezi dva proti sobě se točící válce, kde dochází k její kompresi. Densifikovaný materiál či kompakt opouštějící kompaktační zónu mezi válci se odborně označuje jako pásek (převzato z anglického slova ribbon). Tyto kompakty se poté vždy rozdrtí na granulát obvykle protlačením přes síto. Hrubost granulátu je dána velikostí ok použitého síta a volí se s ohledem na následující procesy zpracování meziproduktu jako kompromis mezi tokovostí a tabletovatelností směsi vzhledem k jakostním požadavkům na finální produkt.

Základním problémem ať už ve vývoji procesu či následném transferu technologie je nalezení optimálních procesních parametrů, při kterých se získá vhodný granulát pro další zpracování. Vzhledem k tomu, že nelze aplikovat univerzální postup pro každou lékovou formulaci, je obvyklým postupem v praxi provedení empirické studie na kompaktoru o nejmenším dostupném měřítku. V takovém postupu se vyzkouší několik nastavení procesních parametrů, které poskytnou odlišné šarže granulátů, a každá šarže se dále zpracuje až na finální produkt. Nejvhodnější meziprodukt z těchto šarží se zvolí z hlediska jednoduchosti navazujícího zpracování a vyhodnocení jakosti finálního produktu (např. pevnost tablet, disoluční profil atd.). Ačkoliv tímto postupem lze zjistit, při jakém nastavení procesních parametrů se vyrobí preferovaný granulát na výchozím zařízení, tak v momentě transferu procesu na jiná zařízení válcové kompaktace by se musel tento empirický vývoj provést zcela znovu. Nalezení výběru optimálních procesních parametrů pro technologický transfer mezi zařízeními válcové kompaktace je proto v současnosti stále rozvíjeným tématem v oboru farmaceutického inženýrství. Transfer totiž dále komplikují konstrukční a geometrické rozdíly různých zařízení (materiál stěn zařízení v kontaktu s práškovou směsí, orientace válců v prostoru – tok materiálu může být horizontální či vertikální). Většina zařízení pro válcovou kompaktaci se zároveň liší uspořádáním aparatury a systémem vhánění směsi do záchytové zóny válců šnekovým dopravníkem, které společně s otáčením válců zajišťují plynulost toku materiálu a jeho kompresi. Dalším zásadním aspektem problematiky transferu jsou reologické a fyzikální vlastnosti zpracovávané práškové suroviny na vstupu do zařízení, mezi které patří zejména výchozí sypná hustota prášku, součinitel vnitřního a vnějšího tření částic směsi a kompresibilita prášku. Primárně se tedy usiluje o zavedení metodik, které minimalizují potřebu využívat empirie (hlavně ve velkém měřítku), která je provázena materiálovými, a tudíž ekonomickými ztrátami. To je umožněno využitím technologických postupů, které implementují mechanistické matematické modelování procesu válcové kompaktace.

Při důkladnější analýze procesu bylo zjištěno, že přenositelnost této technologie spočívá v jedné důležité vlastnosti ještě nerozdrcených kompaktů neboli rolovaných pásků farmaceutické směsi kterou lze za účelem hodnocení procesu monitorovat. Charakterizace meziproduktu tedy dovoluje jakostně rozlišit připravené šarže, což znamená, že v následném transferu či scale-up procesu je úspěšnost celé operace hodnocena právě dosažením stejné a striktně dané kvality kompaktů jako v pilotní studii na zařízení o malém výrobním měřítku. Specificky se jedná o objemovou hmotnost těchto kompaktů (zdánlivá hustota pásku; ribbon envelope density). Změření objemů těchto pásků k vypočtení objemové hmotnosti je ale komplikované kvůli jejich nepravidelnému tvaru. Pro přenositelnost je ale tato charakterizace stěžejní, jelikož změřené hodnoty zdánlivé hustoty šarží kompaktů farmaceutické směsi připravených za různých nastavení na zařízení poskytují informaci o chování při stlačování materiálu mezi válci, které lze vyjádřit hodnotou kompresibilitní konstanty, pomocí které lze s využitím matematického modelování procesu predikovat průběh výroby v zařízeních určených pro transfer technologie.

V rámci prvního roku řešení disertační práce byla k tomu vyvinuta metoda využívající výtlak objemu pevného měřícího média (skleněných mikrokuliček), která je analogická metodám využívajícím výtlaku kapalin dle Archimédova zákona. Měření pomocí výtlaku kapalin je ale možné pouze v případě, že materiály nejsou použitou kapalinou smáčeny, což v případě porézních kompaktů multi-komponentních farmaceutických směsí nelze spolehlivě aplikovat. V současnosti poskytuje nově vyvinutá metoda informace o zdánlivé hustotě s přesností srovnatelnou k nízkotlaké rtuťové porozimetrii, oproti které má řadu výhod, zejména rychlost, bezpečnost a nízké náklady na měření. S pomocí dat naměřených vyvinutou metodou se už validovaly matematické modely pro reálné farmaceutické směsi momentálně vyvíjené společností Zentiva k.s. Transfery technologie na jiná zařízení jsou pro tyto reálné farmaceutické směsi plánované do konce roku 2022.